Cartilage-Hair-Anauxetische-Dysplasie Spektrum

Humangenetik

Direktor:
Prof. Dr. med. André Reis

Die anauxetische Dysplasie, benannt nach dem griechischen Begriff für „nicht wachsen lassen“, stellt eine autosomal rezessive spondylo-meta-epiphysäre Skelettdysplasie dar und ist charakterisiert durch einen pränatal beginnenden extremen Kleinwuchs mit einer Körperhöhe im Erwachsenenalter von unter 85 cm, Hypodontie und milder mentaler Retardierung. Über die genomweite Genotypisierung in einer großen konsanguinen Familie konnten wir biallelische Mutationen im RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease (RMRP) - Gen als zu Grunde liegende Ursache nachweisen [Thiel et al. 2005]. Die anauxetische Dysplasie ist somit allelisch zu zwei milderen Formen von Kleinwuchserkrankungen, der Knorpel-Haar Hypoplasie (MIM 250250) und der metaphysären Dyplasie ohne Hypotrichose (MIM 250460), bei denen ebenfalls Mutationen im RMRP-Gen vorliegen. Über funktionelle Studien konnten wir zeigen, dass Mutationen im RMRP Gen durch Störung der Ribosomensynthese und der Cyclin-abhängigen Zellzyklusregulation zu einem verminderten Zellwachstum führen. Die klinische Heterogenität lässt sich durch die Korrelation zwischen dem Grad und dem Typ der funktionellen Störung in vitro und dem Schweregrad der Ausprägung von Kleinwuchs oder der erhöhten Neigung zu Krebserkrankungen bei diesen Patienten erklären. Ausführlichere in vitro Untersuchungen der rRNA und mRNA Spaltung unterschiedlicher Mutationen bezüglich der Genotyp-Phänotyp Korrelation bei RMRP assoziierten Erkrankungen ergaben eine starke Korrelation zwischen der verminderten rRNA-Spaltung bei der Ribosomensynthese und dem Schweregrad der Knochendysplasie, sowie eine Korrelation zwischen der reduzierten mRNA-Spaltung mit der Störung der Zellzyklusregulation und dem Vorliegen von Hypotrichose, Immunmangelerkrankungen, Anämie und dem Auftreten von Krebserkrankungen [Thiel et al. 2007].

Genereview 

Modifiziert nach Thiel et al. 2012.

 

 

 

 
 
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Zusammenfassung