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Cystische Fibrose

Cystische Fibrose

Mukoviszidose

OMIM: *219700

Die Mukoviszidose ist eine der häufigsten autosomal rezessiv erblichen Stoffwechselerkrankungen unter der "weißen" Bevölkerung. Sie tritt mit einer Häufigkeit von 1 zu 2500 Neugeborenen auf. Die Frequenz der heterozygoten Genträger ist 1 auf 25. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine generalisierte Dysfunktion exokriner Drüsen. Durch reichliche Produktion und hohe Viskosität des Sekrets der mukösen Drüsen (Bronchien, Verdauungstrakt) kann es zu schweren Komplikationen im Bereich der Atemwege, zu intestinaler Maldigestion und einem Malabsorptionssyndrom kommen. Ein hoher Elektrolytgehalt der serösen (Schweiß-) Drüsen kann zu Flüssigkeits- und Salzverlusten führen.

Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt, heterozygote Anlageträger sind gesund. Das Mukoviszidose-Gen (CFTR-Gen : cystic fibrosis transmebranconduction regulator-gene) liegt auf Chromosom 7 im Bereich der Bande q31.3. Bei dem Genprodukt handelt es sich um einen Ionenkanal in der apikalen Membran im Epithel des Respirations- und Verdauungstraktes. Bei über 70% der Betroffenen in Mitteleuropa findet man die Mutation Delta F508, die zur Deletion eines Phenylalanins an Aminosäureposition 508 des CFTR-Proteins führt. Bis jetzt sind insgesamt über 1000 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen beschrieben, wobei jedoch nur wenige eine Häufigkeit von 1-2% erreichen.

Inzidenz:

1: 2500

Erbgang:

autosomal rezessiv

Genort:

7q31.3

Gen:

Cystic fibrosis transmebran conduction regulator (Ionenkanal)

Ätiologie:

Funktionsstörung des CFTR-Proteins

Mutation:

DeltaF508 (70%), über 1000 verschiedene autosomal rezessive Mutationen über das komplette Gen verteilt, Mutationsspektrum reicht von Missensense Mutationen und Nonsense Mutationen, kleinen Deletionen/Insertionen, Spleißsite Mutationen bis hinzu größeren genomischen Deletionen

Indikation:

Klinischer Verdacht oder Familienanamnese für Cystische Fibrose, Ehepartner und deren Blutsverwandte, Patienten mit pathologischem Schweißtest, Pankreasinsuffizienz und chronisch rezidivierender Pneumonie oder Bronchitis, männliche Infertilität unklarer Genese

Achtung: pränatale Diagnostik ist nach Rücksprache möglich

Molekulargenetik:

Material: 2,7ml EDTA-Blut

Die molekulargenetische Diagnostik wir in zwei Stufen durchgeführt

Stufe 1:

Nachweis von 33 Mutationen (DeltaF508, DeltaI507, V520F, 1717-1G>A G542X, G551D, R553X, R560T, S549R, S549N, 3849+10kbC>T, R1162X, 3659delC, W1282X, 3905insT, N1303K, G85E, 621+1G>T, R117H, 711+1G>T, 1078delT, R347P, R347H, R334W, A455E, 1898+1G>A, 2183AA>G, 2789+5G>A, 3876delA, 3120+1G>A, 394delTT, 2184delA, I148T) mit Hilfe des Oligonukleotid-Ligations-Assay (OLA-Kit, Abbott)
Multiplex-PCR zur Überprüfung einer 21kb großen genomische Deletion (dele2,3(21kb)
Sequenzierung des Exons 9 zur Analyse des 5 T Allels
Nachweisrate: 89% in der deutschen Bevölkerung (Dörk et al. Hum Genet 1994; 94:533-542) und 80% Europa weit (Estivill et al. Hum Mut 1997; 10:135-154)

Stufe 2:

PCR aller 27 codierenden Exons einschließlich flankierender intronischer Bereiche des CFTR-Gens, Sequenzierung der PCR-Produkte auf beiden Strängen, Auswertung der Sequenzen mit Hilfe der SeqPilot-Software (Nachweisrate >90%)MLPA Analyse zum Nachweis von Duplikationen, bzw. DeletionenIndirekte Diagnostik:bei Bedarf besteht die Möglichkeit einer indirekten Diagnostik durch Haplotypanalyse in betroffenen Familien, bei denen nur eine oder keine der häufigsten Mutationen identifiziert wurde.
Achtung: pränatale Diagnostik ist nach Rücksprache möglich

Dauer:

Stufe 1: 3 Wochen nach Probeneingang

Stufe 2: 6 bis 8 Wochen nach Probeneingang, bzw. Eingang des Untersuchungsauftrages