AG Prof. Dr. rer. nat. Andreas Winterpacht

Humangenetik

Direktor:
Prof. Dr. med. André Reis

Arbeitsgruppenleiter

Mitarbeiter (von links nach rechts): Claudia Nelkenbrecher, Tinka Haydn, Sören Lukassen, Julika Nakajima.

SPOC1 (PHF13)

Wir konnten vor einigen Jahren das Gen SPOC1 identifizieren und zeigen, dass dessen Expression mit der Überlebensrate in einem Kollektiv von Patientinnen mit Ovarialkarzinom assoziiert ist. SPOC1 kodiert für ein Protein, das über eine PHD-Domäne, zwei PEST-Domänen sowie eine nukleäre Lokalisationssequenz verfügt und besonders stark in einigen rasch proliferierenden unreifen Zelltypen, wie zum Beispiel den Spermatogonien, exprimiert wird. SPOC1 ist aktiv an der Mitose beteiligt, und übt direkten Einfluss auf den Grad der Chromatinverpackung und die korrekte Chromosomenkondensation während der Zellteilung aus. Darüber hinaus bindet und setzt es Histonmethylierungen und stellt damit einen „reader“ epigenetischer Modifikationen dar. Uns ist es vor kurzem gelungen, ein knockout-Mausmodell für Spoc1 zu etablieren. Die homozygoten Spoc1-/--Tiere werden in deutlich geringerer Zahl geboren, sind lebensfähig, entwickeln dann aber nach der Pubertät schnell einen progressiven Verlust von Keimzellen, was zu letztlich einer Testishypoplasie und Infertilität innerhalb weniger Wochen führt. Die Ursache hierfür liegt in einem Differenzierungsdefekt der spermatogonalen Stammzellen sowie einer erhöhten Apoptoserate im Pachytänstadium der Meiose. Aktuelle Ergebnisse unserer Arbeiten zeigen, dass es hierbei im Pachytänstadium der Meiose zu einer Fehlexpression X- und Y-chromosomaler Gene kommt. Wir konnten zeigen, dass die meiotische Inaktivierung der Geschlechtschromosomen (meiotic sex chromosome inactivation, MSCI) gestört ist. Aufgrund der möglichen Funktion von SPOC1 als epigenetischer „reader“ und Vermittler von Histonmodifikationen sind hierbei Veränderungen epigenetischer Modifikationen bzw. Bindungen hieran beteiligter Proteine wahrscheinlich.

Im Fokus der Arbeitsgruppe steht daher die weitere Aufklärung der Funktion von SPOC1 bei der epigenetischen Kontrolle von Differenzierungsprozessen sowie der Chromatinkondensation mit Hilfe molekulargenetischer, genomweiter sowie cytogenetischer und cyto-/histochemischer Methoden.
Die laufenden Arbeiten konzentrieren sich auf die Funktion von SPOC1 in folgenden Bereichen:

  • Spermatogenese / Meiose / X-Chromosomeninaktiveirung
  • Stammzellentwicklung
  • Krebs (Ovarialkarzinom und Testikulärer Keimzelltumor)
Maus Spermatozytenspreitung.

Postoperative Schmerzwahrnehmung und chronischer Schmerz

In einem Kooperationsprojekt mit der anästhesiologischen und der chirurgischen Klinik in Erlangen sollen im Rahmen der klinischen Forschergruppe 130 (KFO130) Suszeptibilitäts-Faktoren der postoperativen Schmerzwahrnehmung unter Zuhilfenahme einer komplexen, multigenen genetischen Erkrankung, dem Morbus Crohn, identifiziert werden. Der M. Crohn ist eine schmerzhafte, entzündliche Darmerkrankung. Die Mehrzahl der Patienten weist einen signifikant erhöhten intra- und postoperativen Analgetikabedarf unbekannter Ursache auf. Die Erkrankung kann daher als Modell für die erhöhte postoperative Schmerzempfindung betrachtet werden. Ziel des Vorhabens ist die Identifizierung der beteiligten Schmerz-Suszeptibilitätsgene mit Hilfe genomweiter Expressionsanalysen sowie immunhistochemischer und molekulargenetischer Untersuchungen.
Darüber hinaus wird - in Kooperation mit der Anästhesiologischen Klinik und des Physiologischen Instituts – mittels Ultradeep-Sequencing und funktioneller Analysen nach neuen ursächlichen Genveränderungen bei Patienten mit Erythromelalgie (EM) gesucht. Bei der EM handelt es sich um eine anfallsweise auftretende Hautkrankheit, die durch starke Schmerzen, Rötung und erhöhte Hauttemperatur an den Extremitäten charakterisiert ist. Die molekulare Ursache dieser autosomal-dominat vererbten Erkrankung ist bisher nur für einen kleinen Teil der Patienten bekannt, bei denen Defekte im Gen für den Natriumkanal NaV 1.7 (SCN9A) nachgewiesen wurden.

 
 
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Zusammenfassung