Ätiologie und Pathogenese der Psoriasis Arthritis

Humangenetik

Direktor:
Prof. Dr. med. André Reis

Projektleiter

Prof. Dr. med. André Reis

Mitarbeiter

Petra Badorf (BTA)

Hauptkooperationspartner

Prof. Dr. med. Harald Burkhardt (Rheumatologie, Innere Medizin II, Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main)

Bei mehr als 10% entwickeln Patienten mit Psoriasis vulgaris (PsV) eine Psoriasisarthritis (PsA), die sich je nach Befall des Achsenskeletts sowie peripherer Gelenke in distinkte Unterformen differenzieren lässt. Kopplungs- und Assoziationsstudien weisen darauf hin, dass die genetische Suszeptibilität der Arthritisentwicklung von der der reinen Kutanerkrankung abweicht. Bisher wurden allerdings nur wenige PsA-assoziierte Loci und Kandidatengene bekannt, deren Bedeutung aufgrund der aktuellen Datenlage auch noch der Absicherung durch zusätzliche Studien bedarf.

Ziel des Projektes ist die Identifikation genetischer Faktoren, die an Entstehung und Verlauf der PsA beteiligt sind. Hierzu wurde inzwischen eine Kohorte von mehr als 748 PsA-Patienten aufgebaut, ein auch im internationalen Vergleich sehr großes Kollektiv. Neben der Stichprobengröße ist als besonderes Merkmal hervorzuheben, dass eine Diagnosestellung von rheumatologischer Seite erfolgte und sich die Kohorte deshalb durch besondere phänotypische Homogenität auszeichnet.

An dieser Kohorte wurden Assoziationen zu einzelnen SNPs und SNP-Haplotypen von verschiedenen Kandidatengenen und Varianten verschiedener Suszeptibilitätsloci untersucht. Die mit Morbus Crohn assoziierten Varianten im CARD15-Gen, die aufgrund des Befunds einer häufiger als zu erwartenden Überlappung der beiden Erkrankungen interessante und mögliche Suszeptibilitätsfaktoren für PsA und PsV waren, untersuchten wir bei Patienten mit PsA und PsV, fanden jedoch im Gegensatz zu den bis dahin kleiner angelegten Studien keinen Hinweis auf Assoziation (Lascorz et al. Ann Rheumat Dis 2005). Im Gegensatz dazu konnten wir bestätigen, dass Varianten der Gene IL12ß und IL23R Suszeptibilitätsfaktoren für PsV sind und damit einzelne Varianten mit solchen für Morbus Crohn überlappen. Als erste Arbeitsgruppe untersuchten wir diese Varianten auch bei PsA-Patienten, ebenfalls war die Erkrankung assoziiert, jedoch ähnlich stark wie PsV, so dass Varianten aus diesem Pathway nicht für die Gelenkbeteiligung verantwortlich sein können (Hüffmeier J Invest Dermatol in press). Einzelne Varianten und SNP-Haplotypen aus zwei Haplotypblöcken, die wir durch umfangreiche Sequenzierungen die Kopplungsungleichgewichtsstruktur ermittelten und die einzelne Abschnitte des SLC12A8-Gens, eines etwa 150 Kb großen Gens, umfassen, waren bei einzelnen PsA-Patienten und PsVs-Patienten assoziiert (Hüffmeier et al. J Invest Dermatol 2005), jedoch war auch in diesem Fall Assoziation zu PsA nicht größer als zu PsV.
Unterschiede zwischen Patienten mit PsA und PsV beobachteten wir für eine Variante im Promotorbereich des TNF-α-Gens; diese war bei Patienten mit PsA, die nicht Anlageträger für den Hauptrisikofaktor für Psoriasis, das Psoriasis-Suzeptibilitäts-Lokus-1-Allel (PSORS1-Allel) sind, assoziiert (Reich, Hüffmeier et al. Arthritis Rheum 2007). Außerdem war die Variante R620W des PTPN22-Gens, die als Risikofaktor für verschiedene entzündliche Erkrankungen (u. a. Rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus Typ I) bekannt ist, bei männlichen PsA-Patienten assoziiert (Hüffmeier et al. J Invest Dermatol 2006). Beide Befunde, die evtl. eine Gelenkbeteiligung in PsA-Subgruppen erklären könnten, wurden bisher jedoch nicht in unabhängigen Studien bestätigt.

Förderung: Das Projekt wird im Rahmen des
IZKF Erlangen: "Entzündungsprozesse: Genese, Diagnostik und Therapie" als Teilprojekt A8 gefördert.

 
 
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Zusammenfassung