Auftragshinweis
Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär
OMIM: #114480 Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär *113705 BRCA1
*600185 BRCA2
*604373 CHEK2
*602774 RAD51C
*602954 RAD51D
*610355 PALB2
*607585 ATM
*602667 NBN
*192090 CDH1
*191170 TP53
Mamma- und Ovarialkarzinome stellen multifaktorielle Erkrankungen. Jede 8. Bis 10. Frau erkrankt in ihrem Leben an Brustkrebs, wobei bei 50% der Patientinnen die Erkrankung vor dem 65. Lebensjahr auftritt. Das durchschnittliche Risiko an einem Eierstockkrebs zu erkranken liegt bei etwa 1,5% mit einem mittleren Erkrankungsalter von 69 Jahren. Bei etwa 5-10% aller Mamma- und Ovarialkarzinome liegt eine erbliche Prädisposition vor. Dies ist gekennzeichnet durch ein früheres Erkrankungsalter (häufig vor dem 50. Lebensjahr) und gehäuftem familiärem Auftreten, wobei die Erkrankung einem autosomal dominanten Erbgang folgt. In etwa 25% der betroffenen Familien findet man Mutationen in den beiden Genen BRCA1 und BRCA2.
Das lebenslange Risiko zu erkranken, ist für Trägerinnen aber auch Träger einer pathogenen BRCA1/BRCA2 Mutation deutlich erhöht. Das Risiko, als Trägerin einer Mutation im BRCA1-Gen bis zur Vollendung des 70. Lebensjahrs an Brustkrebs zu erkranken, wird in der Literatur mit bis zu 81% angegeben, das für Eierstockkrebs mit bis zu 54%. Für Trägerinnen einer Mutation im BRCA2-Gen beträgt das Risiko an Brustkrebs zu erkranken bis zu 85%, das für Eierstockkrebs bis zu 23% (King M-C et al. 2003; Antoniou A et al. 2003). Männliche Träger einer BRCA1-Mutation haben ein leicht erhöhtes Risiko für Darm- und Prostatakrebs. Das relative Risiko unter 65 Jahren an einem Prostatakarzinom zu erkranken beträgt 1,8% (Thompson et al. 2002). Das kumulative Risiko für einen männlichen BRCA2-Mutationsträger, bis zu einem Alter von 80 Jahren an Brustkrebs zu erkranken, beträgt 6,92% (Thompson et al. 2001). Für Prostatakrebs beträgt das Risiko 7,5% (van Asperen et al. 2005).
Neben BRCA1 und BRCA2 wurden inzwischen weitere Gene identifiziert, in denen Mutationen bzw. Varianten ebenfalls mit erhöhten Erkrankungsrisiken assoziiert sind. Das „Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ (GC-HBOC) hat kürzlich 8 weitere „Core Genes“ (ATM, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53) vorgeschlagen, die in eine erweiterte Diagnostik eingeschlossen werden sollen.
Diagnostik
Bei etwa 5 bis 10 % aller Frauen mit einem Mammakarzinom liegt eine genetische Disposition im Sinne eines autosomal dominanten Erbgangs vor. In diesen Fällen ist eine genetische Testung sinnvoll. Es wurden daher Einschlusskriterien erstellt (Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms [Stand 11.12.2014]), bei denen Personen eine empirische Wahrscheinlichkeit von über 10% aufweisen, eine Mutation in einem der Hochrisikogene zu tragen. Auf dieser Grundlage kommen für eine molekulargenetische Untersuchung der „Brustkrebs“-Gene folgende Familien in Betracht:
- Familien mit mindestens zwei an Mamma- und/oder Ovarialkarzinom Erkrankten, davon eine Erkrankte unter 50 Jahren;
- Familien mit einer an einseitigem Mammakarzinom im Alter von 30 Jahren oder früher Erkrankten;
- Familien mit einer an beidseitigem Mammakarzinom im Alter von 40 Jahren oder früher Erkrankten;
- Familien mit einer an Ovarialkarzinom im Alter von 30 Jahren oder früher Erkrankten;
- Familien mit einer an Mamma- und Ovarialkarzinom unabhängig vom Alter Erkrankten;
- Familien mit einem männlichen an Mammakarzinom Erkrankten.
Bei Erfüllung der Einschlusskriterien wird die molekulargenetische Diagnostik der 10 bekannten Brustkrebsgene (BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, CHEK2, PALB2, NBN, ATM, TP53, CDH) angeboten.
Die Mutationsanalyse wird an einer Blutprobe des betroffenen Patienten und Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung durchgeführt.
Molekulargenetik
Material: 5ml EDTA-Blut
Direkte Mutationsanalyse der „Brustkrebs“-Gene (BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, CHEK2, PALB2, NBN, ATM, TP53, CDH) mittels Next-Generation Sequencing und Deletions- bzw. Duplikationsdiagnostik mittels MLPA am Indexpatienten.
Voraussetzung
- Wahrscheinlichkeit von mindestens 10% für eine Mutation in den Hochrisikogenen (Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms [Stand 11.12.2014])
Zeitbedarf
4 bis 6 Wochen nach Probeneingang
Literatur
Interdisziplinäre Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie, und Nachsorge des Mammakarzinoms, DKG et DGGG 2012
Meindl et al,medgen 25:259. 2013
Meindl et al, medgen 27:202. 2015
Schol et al, medgen 27:223. 2015
King M-C et al. Science 302:643. 2003
Antoniou et al, NEngl J Med 371:497 2014
Thompson et al. Am J Hum Genet. 68:410. 2001
Thompson et al. J Natl Cancer 18:1358. 2002
van Asperen et al. J Med Genet. 42:711. 2005
