Mittels Molekularer Karyotypisierung und anschließender Mutationsanalyse konnten wir den Transkriptionsfaktors 4 (TCF4) als ursächlich für das Pitt-Hopkins Syndrom nachweisen (Zweier et al., AJHG, 2007). Die Aufklärung des Gendefektes erlaubte uns auch eine genauere klinische Charakterisierung des Syndroms (Zweier et al., JMG, 2008). Wegen seiner relativen Häufigkeit entwickelte sich das Pitt-Hopkins Syndrom im Laufe der letzten Jahre zu einer wichtigen Differentialdiagnose im Bereich der schweren geistigen Behinderung.
Im Bemühen auch um die funktionelle Aufklärung konnten wir nachweisen, dass Mutationen die transkriptionelle Aktivität von TCF4 im Zusammenspiel mit ASCL1, einem anderen Transkriptionsfaktor, beeinträchtigen. Durch die Störung des Signalwegs ASCL1-PHOX2B-RET könnten einige der Symptome des Pitt-Hopkins-Syndroms erklärt werden (Zweier et al., AJHG, 2007).
In der Zwischenzeit gelang es uns bei weiteren Patienten mit einem dem Pitt-Hopkins-Syndrom ähnlichen Erkrankungsbild, aber ohne Veränderungen im TCF4-Gen, rezessive Veränderungen in anderen Genen (CNTNAP2- und NRXN1) nachzuweisen. Durch Experimente im Modellorganismus der Taufliege (Drosophila melanogaster) konnte ich zeigen, dass eine Überexpression von CNTNAP2 oder NRXN1 in ähnlicher Weise wie TCF4 die Organisation von Synapsen und das synaptische Protein Bruchpilot beeinflussen. Dies könnte eine Erklärung für den überlappenden Phänotyp im Menschen darstellen (Zweier et al., AJHG, 2009).
In einer weiteren Mutationsanalyse einer großen Gruppe von Patienten konnten wir inzwischen mehrere von gesunden Elternteilen vererbte heterozygote Veränderungen in beiden Genen aufzeigen aber keine weiteren homozygoten Mutationen nachweisen. Dies deutet auf eine komplexere Pathogenese mit der Beteiligung weiterer Gene hin (Gregor et al., BMC Medical Genetics, 2011).